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400亿美元的血液透析产业即将到头?美国科学家已发明人工肾脏

2017-11-14 15:58|加拿大乐活网 Lahoo.ca |来自: 造就

乐活按语:这种生物人工肾脏已经给那些渴望摆脱透析机的患者带去了希望。
每周,全世界有200万人要静坐数小时,把自己连接到一台呼呼作响、指示灯忽闪、用于清洗血液的透析机。他们也有其他选择:肾脏移植,或是死亡。

在美国,血液透析是一门400亿美元的生意,46.8万名终末期肾病患者要依靠它活命。

透析治疗远非完美,但这并没有阻碍该行业的增长。这得益于美国联邦政府强制执行的一项医疗保险福利,它保证了所有需要透析的美国人——不管他们年龄或财务状况如何——都能得到透析,而且可以通过医保报销。

自从45年前透析被纳入医保以来,它无疑拯救了成千上万人的生命。不过,这种治疗方法在历史上享有的特殊待遇也阻碍了创新。

如今,相比起资助肾病研究、以改善治疗效果并发现新疗法,美国政府对私营透析公司的投入大约是前者的50倍。在这样的资金分配背景下,科学家进展缓慢,难于拿出比透析机更好的解决方案。我们只能看到摆满这些机器的私营公司为大量病情严重的患者提供着生死攸关的服务。

现在,经过20多年的努力,一支由医生和研究人员组成的团队用不了多久,就可以向患者提供一种可植入式人工肾脏。

这是一款仿生设备,它使用了与制造笔记本电脑芯片和智能手机芯片相同的技术。

科学家把精心设计的硅纳米孔过滤器堆叠起来,然后把它们跟生长在生物反应器里的活肾细胞组合在一起,将其封装在一个对人体友好的盒子当中,并连接到患者的循环系统和膀胱,不需要体外插管。

这种人工肾脏不仅能使患者远离折磨人的透析治疗——同普通人相比,接受透析的患者更容易出现身体疲劳、慢性疼痛以及抑郁症——它还能解决可移植器官严重短缺的问题。(尽管近些年的器官捐赠有所增加。)就去年而言,每有1个人接受了肾脏移植,等待名单上对应就有5个人没那么幸运,4,000人不幸去世。

前方仍然存在着不少监管障碍——人体试验定于明年初开始——但这种生物人工肾脏已经给那些渴望摆脱透析机的患者带去了希望。

被阻碍的创新

肾脏可以说是身体的记账员,它负责对体内好的和坏的东西进行分类,这个过程对于维持身体化学物质平衡来说至关重要。

但有时,肾脏会出现故障。

糖尿病、高血压以及某些形式的癌症都会引起肾脏损伤,从而破坏这种器官的正常运转。这就是为什么医生长期以来一直在寻找各种方法,试图在体外模仿肾脏的功能。

这方面的第一次成功尝试出现在二战期间。

1940年春天,一位名叫威廉·科尔夫(Willem Kolff)的荷兰医生从任职的大学逃到了一所乡下医院,等待纳粹结束对荷兰的占领。在那里,他用大约45米的肠衣、旋转的木桶和盐水浴制造了一台笨重的装置,用于治疗那些因肾衰竭而生命垂危的患者。

半渗透性的肠衣可以过滤掉小分子的肾脏有毒废物,同时让较大的血细胞和其他分子保持完好。科尔夫的装置可以抽取患者的血液,让它们通过浸在盐水中的肠衣,过滤掉有毒杂质之后,再输回患者体内。

在某些方面,透析技术自1943年以来已经进步了很多。(比如肠衣已经被淘汰,代之以批量生产的纤维素管。)不过,在70多年的时间里,它的基本功能没有发生变化。

这并非因为没有太多的东西需要改进。与真正的肾脏相比,设计和制造上的缺陷使得透析在对身体“去芜存菁”时,显得非常低效。而且,对于肾脏的其他生物功能,它根本无法复制。然而,任何对该技术进行大幅改进(或者代替它)的努力都被45年前做出的一项未能预见经济影响的政治承诺给阻碍了。

上世纪60年代,当透析技术开始在治疗慢性肾功能衰竭的医生中开始流行时,大多数患者都无力承受其高达3万美元的价格,而且透析费用也不在医保的报销范围之内。这导致治疗时出现了定量配给的局面,美国人觉得,这就像是一个“死亡判刑委员会”。

1972年,美国总统理查德·尼克松(Richard Nixon)签署了一份行政令,要求政府为所有需要透析治疗的人埋单。当时人们觉得,如果未能提供这种救命措施,其道德成本要大于提供这种措施所带来的财政损耗。

然而,政府部门的会计师们未能预见到美国即将出现的肥胖大流行以及随之而来的各种健康问题,他们大大低估了国家未来的需求。

在之后的数十年里,需要做透析的患者人数增长了50倍。目前,美国联邦政府每年用于治疗肾病的开支将近310亿美元,与国立卫生研究院(简称NIH)全年的预算资金相当。NIH今年拿出了5.74亿美元用于肾病研究,以期改进疗效、发现新的治疗方法。相对于美国每年在治疗肾病上的花销,这笔经费只相当于它的1.7%。

不过,舒沃·罗伊(Shuvo Roy)在上世纪90年代末时还对此一无所知,当时,这位来自加州大学旧金山分校药学院的教授正在研究如何把自己的电气工程学知识用于研发医疗器械。

这位刚刚毕业的博士在克利夫兰医学中心找到了一份新工作,他希望找到一些有趣的问题,然后去解决。心脏病学和神经外科看起来就是这样一个令人兴奋且资金充裕的领域。于是,他开始从事心脏超声检查的研究。直到有一天,在工作了几个月后,凯斯西储大学一位名叫威廉·费塞尔(William Fissell)的内科医生找到了罗伊,并问他,“你有没有想过研究肾脏?”

罗伊没有想过。

但费塞尔告诉他,肾脏领域的研究陷入了停滞,而另一方面,对透析进行技术改革的条件已经成熟。

这些事情听得越多,罗伊就变得越感兴趣。随着他开始熟悉透析机及其背后的工程原理,罗伊开始意识到透析技术的局限性以及创新的潜力。

孔径问题就是局限之一。

透析可以非常好地把废物从血液中清理出去,但它也会滤掉那些有用的东西:盐、糖分和氨基酸。这要归咎于聚合物的制造工艺:我们无法复制肾脏天然过滤器“肾元”7纳米的精度。

制造透析膜的过程中,有一道名为“挤制”的程序,它会导致孔径大小不一——大多数都在7纳米左右,但有些会大得多,有些则会小得多。这意味着,一些有害物质(比如尿素和过量的盐)可能成为漏网之鱼,而一些有益物质(比如必不可少的血糖和氨基酸)则会被过滤掉。

7纳米正好也是白蛋白的尺寸,这是一种防止血液从血管中渗出、给身体组织提供营养以及在体内传输激素、维生素、药物和其他物质(比如钙)的重要蛋白质。如果血液中流失了太多的白蛋白,情况就不妙了。此外,对于肾脏的其他天然功能,比如分泌调解血压的激素,透析根本做不到,只有活的细胞才可以。

“我们原先谈论的是如何制作一种更好的‘创可贴’。”罗伊说。

但当他和费塞尔了解到活体组织工程技术取得的进步之后,他们的想法开始不再局限于一种更好、更小和更快的过滤器。

“我们当时就想,如果人们可以在老鼠的背上培殖耳朵,为什么我们不能培殖肾脏呢?”

事实证明,有人已经尝试过了,从某种意义上说算是吧。

颠覆传统

早在1997年,当费塞尔和罗伊在凯斯西储大学接受培训时,密歇根大学肾病学家大卫·休姆斯(David Humes)就已在研究如何分离一种见于肾元后端的特定类型肾细胞。休姆斯找到了一种方法,可以从不适合移植的死尸肾脏中提取它们,并在实验室中进行培殖。然后,他把那些细胞涂覆在布满中空纤维膜的导管内侧,这些导管类似于现代透析机所使用的筒式滤芯。这样,他就发明了一种可以依靠持续血流在人体之外存活的人工肾脏,而它所能做的不仅仅限于过滤。

试验结果非常鼓舞人心。

在密歇根大学医院进行的临床试验中,它让重症监护室中急性肾功能衰竭患者的死亡率降低了50%。只不过还有一个问题:要让这个人工肾脏发挥作用,患者必须一直连接在占到病房一半空间、由导管和泵组成的装置上。

当罗伊第一次看到休姆斯发明的装置,他立刻看出了它的潜力——和局限性。他相信,这项技术能够行得通。只不过对于实际使用的人来说,它太过笨重了。

这个生物人工肾脏是一款紧凑的独立设备,可通过手术植入患者体内,用于治疗终末期肾病。它具备天然肾脏绝大多数的生物功能。

2000年,费塞尔加入休姆斯的团队,开始在密歇根大学从事肾脏学研究。罗伊则留在克利夫兰医学中心,继续研发心脏病领域的医疗器械。

但之后的三年中,几乎每个周四的下午,费塞尔都会驱车三个小时来到罗伊的实验室,整个周末都泡在那里,只为解决21世纪一道典型的工程难题:小型化。

他们那时候没有资金,也没有人手。

不过,他们赶上了一个好时机:硅制造技术的进步。

正是这种进步让各种电子产品的屏幕和电池组不断缩小。

“硅是地球上最完美的人工材料。”罗伊在加州大学旧金山分校真空封闭无尘室的入口处说道,他手下的研究生就是在这里制造过滤器的。如果他们想得到7纳米宽的狭缝,他们每次都能在硅上做出来,误差率不到1%。

硅质过滤器还有另一个优点。

由于罗伊和费塞尔想打造的是一种小型植入式装置,他们需要确保患者不会产生免疫反应(类似于移植排斥反应)。堆叠起来的硅质过滤器可以充当屏风,把身体的免疫细胞隔离在休姆斯培殖的肾细胞之外,而后者会被嵌入另一侧的微型支架中。唯一能通过它们的只有盐和废水,这些东西会被肾细胞进一步浓缩为尿液,然后导向膀胱。

到2007年时,这三位研究人员已经取得了足够大的进展,他们提出申请,成功从NIH获得了三年300万美元的科研经费。凭借这笔资金,他们在一个动物模型中,对植入式生物人工肾脏的概念进行了验证。

与此同时,他们开始申请第二阶段的经费,这次的金额是1,500万美元,足以让他们完成人体临床试验。

400亿美元的血液透析产业即将到头?美国科学家已发明人工肾脏

罗伊在实验室

罗伊搬到西部,加入了加州大学旧金山分校,以便跟湾区的半导体制造行业保持更近的距离。费塞尔在克利夫兰医学中心又为这个项目工作了几年,之后他去了范德堡大学。休姆斯则一直留在密歇根大学,继续研究他的那些细胞。然而,他们的申请没有通过。在缺乏经费的情况下,研究工作开始陷入停滞。

不过那个时候,他们的肾脏研究项目已经引起了一些人的关注。

来自世界各地的患者都希望它能成功。

随后几年间,这些人开始捐款,一些人寄来5美元的钞票,也有人签出了100万美元的支票。纽约州有一个6岁的小女孩,她的哥哥需要接受透析治疗,在征得母亲同意后,她在路边摆了一个摊子卖蔬菜,把收入都捐了出来。

大学院校也提供了支持,科学家开始取得更多的进展。

他们利用3D打印对新的原型产品进行了测试,并利用液压流体的计算机模型,对所有部件的组装方式进行了优化。他们开始同医学院的外科医生合作,以找出装置的最佳植入步骤。2015年,NIH再次对这个项目产生了兴趣,未来四年中计划投入600万美元。接着,美国食品药品管理局(FDA)也产生了兴趣。

当年秋天,FDA把这个肾脏研究项目纳入了一项新的加速审批计划,该计划旨在让患者更快地享受到医学创新成果。

罗伊和费塞尔继续对设备进行改进,而休姆斯的实验室每周都会寄来低温冷冻的细胞,为他们的研究提供帮助。与此同时,FDA的官员指导他们完成了为期两年的临床前测试——大部分测试是在猪身上进行的,结果显示良好。4月,FDA把自家的20位科学家派到加州,为他们的下一步行动提供建议,也就是人体试验阶段。

他们计划从小部分人做起,也许最多招募10位患者参与人体试验,在此过程中,对硅质过滤器材料的安全性进行测试。

血液凝结是最大的担忧,所以他们会通过手术把过滤器植入受试者腹部,为期一个月,以确保不会出现这种现象。

如果人体试验进展顺利,他们将开展后续研究,确保装置能够以设计好的方式过滤血液。

只有在这一切都完成后,他们才会把过滤器和装置的生物反应器部分(也就是休姆斯培殖的肾细胞)组合起来,进而对人工肾脏的完整功能进行测试。

科学家预计,他们将在2020年通过监管机构的审批,进入临床试验的最后阶段。这听上去或许很快,但他们有一个步骤已经提早完成,即招募患者。已有近9,000人加入了该项目的申请人名单,他们都在等待临床试验获批后被项目选中。

这些患者之所以愿意承受风险,去尝试“第三种选择”,是因为一方面,肾移植手术对大多数人来说太过昂贵也太难获得机会,另一方面,透析又太过折磨人。

美国国家肾脏基金会首席医疗官、肾脏科医生约瑟夫·瓦萨洛蒂(John Vassalotti)指出,“患者拥有的选择越多越好”,尽管他本人对这款设备能否在未来几年内成为现实持怀疑态度。

植入式人工肾脏将能大幅提高患者的生活质量,而且在治疗方式多年未变的情况下,它将成为人们期待已久的创新。

“二战期间,我们曾经认为透析是无法实现的。”瓦萨洛蒂说,“现在,有50万美国人正在接受透析治疗。短短数十年所能取得的进步是惊人的。”

翻译:何无鱼

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